FILGRASTIM 30MU/0,5ML 01 SERINGA PREENCHIDA 0,5ML SC/IV (2 A 8C) ONC SANDOZ ZARZIO

Código: 9TDSD2XBK Marca:

Redução da duração da neutropenia (contagem baixa de neutrófilos, os glóbulos brancos que são responsáveis pela defesa do corpo contra infecções) e da incidência de neutropenia febril (infecções associadas a contagens baixas de neutrófilos) em pacientes tratados com quimioterapia para tumores malignos (com exceção da leucemia mieloide crônica e síndromes mielodisplásicas) e para redução da duração da neutropenia e em pacientes submetidos ao transplante de medula óssea e considerados de risco para neutropenia grave prolongada. A segurança e eficácia do filgrastim são semelhantes nos adultos e crianças em uso de quimioterapia citotóxica.

Como o Zarzio funciona? 


Zarzio® é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre o Zarzio®e o medicamento comparador Neupogen®, que corresponde ao medicamento comparador Granulokine® no Brasil.

Zarzio®, que contém r-metHuG-CSF (filgrastim), é uma glicoproteína que age na medula óssea regulando a produção e liberação dos neutrófilos.Os neutrófilos produzidos em resposta ao Zarzio® apresentam função normal ou aumentada. Após o término do tratamento com Zarzio®, a quantidade de neutrófilos circulantes diminui cerca de 50% em 1 a 2 dias, e volta para níveis normais em 1 a 7 dias. 

Estudos mostraram que o uso de filgrastim em pacientes em quimioterapia diminui a incidência, gravidade e duração da neutropenia e da neutropenia febril. O tratamento com filgrastim reduz significativamente a duração da neutropenia febril, o uso antibióticos e a hospitalização após a quimioterapia para tratamento de leucemia mielogênica aguda ou para o transplante de medula óssea.

Você não deve receber Zarzio® se tiver antecedente de hipersensibilidade conhecida ao filgrastim ou aos demais componentes.

Você não deve receber Zarzio® se for portador de neutropenia congênita grave (Síndrome de Kostmann) com constituição genética anormal.

Quimioterapia citotóxica estabelecida

A dose recomendada de Zarzio® é de 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia). A primeira dose de Zarzio® não deve ser administrada em menos de 24 horas após a quimioterapia. Zarzio® deve ser administrado em injeção subcutânea diária ou pode ser diluído em solução glicosada a 5% e administrado em infusão intravenosa diária,durante 30 minutos.

A administração diária do Zarzio® deve continuar até que o limiar neutrofílico esperado seja ultrapassado e a contagem de neutrófilos volte ao seu valor normal. Após a quimioterapia estabelecida para os tumores sólidos, linfomas e leucemia linfoide, espera se que a duração do tratamento necessário para atingir estes critérios seja no máximo de 14 dias. Após o tratamento de indução e consolidação para a leucemia mieloide aguda, a duração do tratamento poderá ser substancialmente superior (até 38 dias) dependendo do tipo, dose e plano de tratamentos da quimioterapia citotóxica utilizada.

Nos pacientes em quimioterapia citotóxica, observa-se um aumento transitório nas contagens de neutrófilos, normalmente 1 a 2 dias após o início do tratamento com Zarzio®. No entanto, para uma resposta terapêutica mantida, o tratamento com Zarzio® não deve ser interrompido antes a contagem de neutrófilos tenha voltado aos valores normais. Não é recomendada uma interrupção prematura do tratamento com Zarzio®, antes de atingido o limiar neutrofílico esperado.

Modo de administração

Zarzio® pode ser administrado na forma de uma injeção subcutânea diária ou por infusão intravenosa diária. Na maior parte dos casos prefere se a via subcutânea. A escolha da via de administração deve depender das circunstâncias clínicas individuais.

Pacientes tratados com terapia mieloablativa seguida de transplante da medula óssea

A dose inicial recomendada de Zarzio® é de 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia). A primeira dose de Zarzio® deve ser administrada pelo menos 24 horas após a quimioterapia citotóxica e pelo menos 24 horas após infusão da medula óssea.

Assim que a contagem de glóbulos branco subir, a dose diária de Zarzio®será ajustada pelo médico.

Modo de administração

Zarzio® pode ser administrado como uma infusão intravenosa de 30 minutos ou 24 horas, ou ainda administrado por infusão subcutânea contínua durante 24 horas.

Instruções especiais de dosagens

Idosos

Estudos clínicos com Zarzio® incluíram número pequeno de pacientes idosos, mas estudos especiais não foram realizados nesse grupo, portanto, recomendações de dosagem específica não podem ser feitas.

Doentes com insuficiência renal ou hepática

Os estudos realizados com o filgrastim em doentes com insuficiência renal ou hepática graves demonstram que nestes, as concentrações no sangue após a injeção e os efeitos na medula óssea de filgrastim são semelhantes ao observado em indivíduos saudáveis. Nestas circunstâncias não é necessário um ajuste da dose de Zarzio®.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Zarzio? 


Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Zarzio®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgiãodentista.

 

Quimioterapia citótoxica estabelecida

Crescimento de células malignas

Filgrastim pode promover o crescimento de células da medula óssea in vitro (em experimentos em laboratório, com células isoladas e fora do organismo).

A segurança e a eficácia da administração de filgrastim em pacientes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mielogênica crônica (tipos de doenças da medula óssea) não foram estabelecidas. Filgrastim não é indicado para usar nessas condições.

Precauções especiais em pacientes com câncer

Esplenomegalia (aumento do tamanho do baço)

Casos de esplenomegalia (aumento do tamanho do baço) e ruptura do baço foram relatados com pouca frequencia após a administração de filgrastim. Alguns casos de ruptura do baço causaram morte do paciente. Se você estiver usando Zarzio® e apresentar dor na parte de cima ou no lado esquerdo do abdome, ou no ombro esquerdo, procure um médico para avaliar se existe aumento ou ruptura do baço.

Leucocitose (aumento na contagem de glóbulos brancos)

Aumento importante nas contagens dos glóbulos brancos foi observado em menos de 5% dos pacientes recebendo filgrastim em doses acima de 0,3 MU/kg/dia (3 µg/kg/dia). Nenhum efeito indesejado diretamente atribuível a esse aumento foi relatado. Entretanto, em vista dos riscos potenciais associados, o exame de sangue deve ser realizado em intervalos regulares durante a terapia com filgrastim, e o médico vai interromper o tratamento caso a contagem de glóbulos brancos esteja muito elevada.

Riscos associados com altas doses de quimioterapia

Deve-se ter cuidado especial ao tratar pacientes com altas doses de quimioterapia, porque não foi demonstrada uma melhor resolução tumoral. Doses altas de quimioterapia podem levar ao aumento de toxicidade, incluindo efeitos no coração, pulmões, sistema nervoso e pele.

Zarzio® não serve para tratar outros problemas decorrentes da quimioterapia como anemia (redução dos glóbulos vermelhos) e plaquetopenia (redução das plaquetas, células responsáveis pela coagulação). O exame de sangue (hemograma completo) realizado periodicamente durante a quimioterapia vai identificar estes problemas.

Traço falciforme e anemia falciforme

Crises de anemia falciforme, em alguns casos com morte, foram reportadas com o uso de filgrastim em pacientes com traço falciforme ou anemia falciforme.

O número elevado de glóbulos é fator de mau prognóstico em pacientes com anemia falciforme.

Portanto, se você tiver anemia falciforme seu médico deverá ter cautela ao prescrever Zarzio®, monitorizado os exames de sangue frequentemente e estando atento à possível associação de Zarzio® com aumento do tamanho do baço e crises de anemia falciforme.

Outras precauções especiais

Os efeitos de filgrastim em pacientes com reserva de células da medula óssea muito diminuída não foram estudados. Zarzio® atua primariamente nas células precursoras dos glóbulos brancos maduros para exercer seu efeito. Portanto, em pacientes com redução destas células precursoras (nos casos tratados com radioterapia ou quimioterapia ou aqueles com invasão da medula óssea pelo câncer) a resposta pode estar diminuída.

Distúrbios vasculares, incluindo doença veno-oclusiva e alterações do volume de fluidos foram reportadas ocasionalmente em pacientes submetidos a quimioterapia de alta dose seguida de transplante de medula óssea.

Foram reportados casos de doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) e mortes em pacientes que receberam filgrastim após transplante de medula óssea.

Caso você tenha osteoporose (doença óssea caracterizada por fragilidade do osso e predisposição a fraturas) e seu tratamento com Zarzio® for durar mais que 6 meses, seu médico poderá solicitar exames para medir a densidade óssea.

Uma doença grave, a síndrome do extravasamento capilar sistêmico, foi reportada após administração de filgrastim, e se caracteriza por pressão baixa, redução da quantidade de albumina no sangue, inchaço e aumento da concentração do sangue. Se seu médico suspeitar dessa complicação durante seu tratamento com Zarzio®, você deverá ser monitorizado de forma intensiva e receber tratamento sintomático padrão, o que pode incluir a necessidade de terapia intensiva.

Caso você apresente, durante o tratamento com Zarzio®, falta de ar, tossefebre e alterações dos exames de imagem do pulmão (tomografia, radiografia etc), seu médico pode optar por interromper o tratamento com Zarzio®. Além disso, o tratamento específico para o problema respiratório deverá ser instituído.

Glomerulonefrite (inflamação nos rins) tem sido relatada em pacientes que receberam tratamento com filgrastim e pegfilgrastim. Geralmente, eventos de glomerulonefrite são resolvidos após redução da dose ou descontinuação do uso de filgrastim e pegfilgrastim. O monitoramento através de exames de urina deve ser feito conforme orientação médica.

Urina com sangue foi comum, e perda de proteína na urina ocorreu em um pequeno número de pacientes. Exames de urina devem ser realizados regularmente para monitorizar estes eventos.

A eficácia e segurança de filgrastim em recém-nascidos e portadores de neutropenias autoimunes não foram estabelecidas.

Zarzio® contém sorbitol como excipiente na concentração. É improvável que, como consequência do tratamento com Zarzio® em monoterapia, seja administrado sorbitol suficiente para resultar em toxicidade clinicamente relevante em pacientes afetados. No entanto, avise seu médico caso você saiba ter intolerância hereditária à frutose (HFI). Nestes casos, Zarzio®, deve ser usado com cautela.

Uso em idosos

Os estudos clínicos com filgrastim incluíram pequeno número de pacientes idosos. Estudos especiais não foram realizados neste grupo e, portanto, recomendações específicas de dosagem não podem ser feitas.

Todos os pacientes

A cobertura da agulha da seringa preenchida pode conter borracha natural (um derivado do látex), que pode causar reações alérgicas.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Zarzio® pode ter uma influência pequena na sua capacidade de dirigir e utilizar máquinas. Este medicamento pode causar tontura.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança do Zarzio® não foi estabelecida em gestantes. Há relatos na literatura em que foi demonstrada a passagem de filgrastim através da placenta em gestantes. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Durante a gestação, o possível risco do uso de Zarzio® para o feto deve ser avaliado com relação aos benefícios terapêuticos esperados.

Não se tem conhecimento da excreção do Zarzio® no leite materno. Zarzio® não é recomendado para o uso em lactantes.

Até o momento, não há informações de que Zarzio® possa causar doping.

 

As reações adversas mais graves que podem ocorrer durante o tratamento com filgrastim incluem: reação anafilática, eventos adversos pulmonares sérios (incluindo pneumonia intersticial e SARA), síndrome do extravasamento capilar, esplenomegalia grave/ruptura esplênica, transformação para síndrome mielodisplásica ou leucemia em pacientes com SCN, GvHD em pacientes a receber transplante alogênico de medula óssea ou transplante de células progenitoras do sangue periférico, e crise de células falciformes em pacientes com doença falciforme.

As reações adversas mais comumente relatadas são pirexia, dor musculoesquelética (que inclui dor óssea, dor nas costas, artralgia, mialgia, dor nos membros, dor musculoesquelética, dor torácica musculoesquelética, dor no pescoço), anemia, vômito e náusea. Em estudos clínicos em pacientes com câncer, dor musculoesquelética foi leve ou moderada em 10% e grave em 3% dos pacientes.

Os dados nas tabelas abaixo descrevem reações adversas relatadas a partir de estudos clínicos e relatos espontâneos. Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejados são apresentados em ordem de gravidade decrescente.

Tabela 1. Resumo tabulado de reações adversas

Classe de sistema de órgão do MedDRA

Reações adversas

Muito comum (≥10%)

Comum (≥1% a <10%) Incomum (≥0,1% a <1%) Rara (≥0,01% a <0,1%)

Muito rara (<0,01%)

Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático

TrombocitopeniaAnemiae Esplenomegaliaa
Hemoglobinadiminuídae
Leucocitosea Ruptura esplênicaa
Anemia falciforme com crise
-

Infecções e infestações

- Sepse
Bronquite
Infecção do trato respiratório inferior
Infecção do trato urinário
- - -

Distúrbios do sistema imune

- - Hipersensibilid ade ao medicamentoa
Doença do Enxerto versus Hospedeirob
Reação anafilática -

Distúrbios de metabolismo e nutrição

  Apetite reduzido
Lactato desidrogenase sérica aumentada
Hiperuricemia
Ácido Úrico sanguíneo aumentado
Glicosesanguínea reduzida
Pseudogotaa(Condrocalcinose pirofosfato)
Distúrbios do volume hídrico
-

Distúrbios psiquiátricos

- Insônia - - -

Distúrbios do sistema nervoso

Dor de cabeçaa Tontura
Hipoestesia
Parestesia
- - -

Distúrbios vasculares

- Hipotensão
Hipertensão
Doença venooclusivad Síndrome do extravasamento capilara
Aortite
-

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

- Hemoptise
Dispneia
Tossea
Dor orofaríngeaa
Epistaxe
Síndrome da angústia respiratória aguda
Insuficiência respiratóriaa
Edema pulmonara
Doença pulmonar intersticiala
Infiltração pulmonar
Hemorragia pulmonara
Hipóxia
- -

Distúrbios gastrintestinais

Diarreiaa
Vômitoa
Enjôoa
Dor oral
Prisão de ventrea
- - -

Distúrbios hepatobiliares

- Hepatomegalia
Fosfatase alcalina sanguínea elevada
Aspartato aminotranferase elevada
Gama glutamil transferase elevada
- -

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

Queda de cabeloa Erupção cutânea
Eritema
Erupção maculopapular Síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda)
Vasculite cutâneaa
-

Distúrbios musculoesquelét icos e do tecido conectivo

Dor muscularc Espasmos musculares Osteoporose Diminuição da densidade óssea
Exacerbação da artrite reumatoide
-

Distúrbios renais e urinários

- Disúria
Hematúria
Proteinúria Anormalidade na urina, Glomerulonefrite -

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Cansaçoa
Inflamação da mucosaa
Pirexia
Dor no peito
Dor
Mal-estare
Edema periféricoe
Reação no local da injeção - -

Lesões, envenenamento e complicações do procedimento

- Reação de Transfusãoe - - -

Vide “Descrição das reações adversas selecionadas”.
b Houve relatos de GvHD e fatalidades em pacientes após o transplante de medula óssea alogênico (vide “Descrição das reações adversas selecionadas”).
c Inclui dor óssea, dorsalgia, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, dor musculoesquelética, dor torácica musculoesquelética, cervicalgia.
d Casos foram observados no cenário pós-comercialização em pacientes submetidos ao transplante de medula óssea ou mobilização de PBPC.
e Eventos adversos com maior incidência em pacientes de filgrastim em comparação com placebo e associado com as sequelas da malignidade subjacente ou quimioterapia citotóxica.

Descrição das reações adversas selecionadas

Houve relatos de uma complicação chamada doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD), incluindo óbitos, em pacientes recebendo G-CSF após transplante de medula óssea alogênico.

Casos da síndrome do extravasamento capilar sistêmico foram relatados no cenário póscomercialização com uso de fator estimulante de colônia de granulócito. Estes geralmente ocorreram em pacientes com doenças malignas avançadas, sepse, recebendo múltiplas medicações de quimioterapia ou submetidos à aférese.

Pacientes com câncer

Nos estudos clínicos, randomizados, placebo-controlados, filgrastim não aumentou a incidência dos efeitos indesejados, associados com a quimioterapia citotóxica. Nesses estudos clínicos, os efeitos indesejados relatados com frequência igual nos pacientes tratados com filgrastim/quimioterapia e placebo/quimioterapia incluíram náusea e vômito, queda de cabelo, diarreia, cansaço, perda de apetite, mucosite, dor de cabeça, tosse, feridas na pele, dor no peito, fadiga, dor na garganta,prisão de ventre e dor.

No cenário pós-comercialização, vasculite cutânea foi relatada em pacientes tratados com filgrastim. Casos de síndrome de Sweet (dermatose febril aguda) foram relatados no cenário póscomercialização. A frequência é estimada como incomum a partir dos dados do estudo clínico.

Nos estudos clínicos e no cenário pós-comercialização, os efeitos adversos pulmonares, incluindo doença pulmonar intersticial, edema pulmonar e infiltração pulmonar foram relatados em alguns casos com um desfecho de insuficiência respiratória ou síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), que podem ser fatais.

Casos de aumento do tamanho do baço e ruptura do baço foram relatados de forma incomum após a administração de filgrastim. Alguns casos de ruptura do baço foram fatais.

Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, erupção cutânea, urticáriaangioedema, falta de ar e pressão baixa, ocorrendo no tratamento inicial ou subsequente, foram relatadas nos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização. No geral, os relatos foram mais comuns após a administração intravenosa. Em alguns casos, os sintomas recorreram com reintrodução, sugerindo uma relação causal. Filgrastim deve ser permanentemente descontinuada em pacientes que apresentam uma reação alérgica séria.

No cenário pós-comercialização, casos isolados de crises falciformes foram relatados em pacientes com doença falciforme, alguns dos quais foram fatais.

Pseudogota foi relatada em pacientes com câncer, tratados com filgrastim.

Outras populações especiais

População pediátrica

Dados de estudos clínicos em pacientes pediátricos indicam que a segurança e eficácia de filgrastim é similar em adultos e crianças recebendo quimioterapia citotóxica sugerindo que não há diferenças relacionadas com a idade na farmacocinética de filgrastim. O único evento adverso consistentemente relatado foi dor musculoesquelética, o que não é diferente da experiência na população adulta.

Não há dados suficientes para avaliar melhor o uso de filgrastim em pacientes pediátricos.

Pacientes pediátricos com SCN

Casos de diminuição de densidade óssea e osteoporose têm sido relatados em pacientes pediátricos com neutropenia crônica grave que recebem tratamento crônico com filgrastim.

Idosos

Nenhuma diferença geral na segurança ou na eficácia foi observada entre os indivíduos acima de 65 anos de idade em comparação com jovens adultos (>18 anos de idade) recebendo quimioterapia citotóxica e experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e jovens adultos. Há dados insuficientes para avaliar o uso da filgrastim em indivíduos geriátricos com relação a outras indicações de filgrastim aprovadas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento.

 

Cada seringa preenchida contém:

Filgrastim*

300 mcg

Excipientes q.s.p.

0,5 mL

*30 milhões de unidades (MU).

Excipientes: ácido glutâmico, sorbitol, polissorbato 80, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Filgrastim é uma proteína não glicosilada, contendo 175 aminoácidos, produzida em Escherichia coli por tecnología de DNA recombinante para o fator estimulador de colônias de granulócitos.

Apresentação do Zarzio


Zarzio® (filgrastim) solução injetável 30 MU. Embalagem contendo 1 seringa preenchida de 0,5 mL.

Via subcutânea ou intravenosa.

Uso adulto.

 

Os efeitos de doses excessivas de Zarzio® não foram estabelecidos.

A descontinuação da terapêutica com Zarzio®, em geral, resulta na queda de 50% dos neutrófilos circulantes em 1 a 2 dias, com retorno aos níveis normais em 1 a 7 dias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

 

Não foram ainda estabelecidas a segurança e a eficácia de Filgrastim (substância ativa) quando administrado no mesmo dia que a quimioterapia citotóxica mielossupressora. Tendo em vista a sensibilidade da rapidez da divisão das células mieloides à quimioterapia citotóxica mielossupressora, a utilização de Filgrastim (substância ativa) não é recomendada no período que decorre entre as 24 horas anteriores e às 24 horas posteriores à quimioterapia. Evidências preliminares obtidas a partir de um grupo pequeno de pacientes tratados concomitantemente com Filgrastim (substância ativa) e 5-fluoruracila indicam que a gravidade da neutropenia pode ser exacerbada.

Nos estudos clínicos conduzidos não foram investigadas as possíveis interações do Filgrastim (substância ativa) com outros fatores de crescimento hematopoiéticos e com citocinas.

Considerando que o lítio promove a liberação de neutrófilos, é provável que possa potencializar o efeito de Filgrastim (substância ativa). No entanto, esta interação não foi formalmente investigada e não existe qualquer evidência de que tal interação possa ser prejudicial.

Resultados de eficácia

A eficácia e segurança clínica do Filgrastim (substância ativa) foram avaliadas em três estudos clínicos fase III.

Câncer de mama

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico, randomizado e controlado de comparação entre Filgrastim (substância ativa) vs.comparador vs. placebo, conduzido em 348 pacientes com câncer de mama tratados com quimioterapia citotóxica. Durante o estudo, os voluntários estavam sob tratamento quimioterápico de no máximo 4 ciclos de docetaxel 75mg/m2 IV e doxorrubicina 60mg/m2 IV no 1° dia.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN): a duração de neutropenia severa no ciclo 1 foi de 1,1 dias (faixa de 0 a 5) para pacientes tratados com o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador e 3,8 dias (faixa de 0 a 9) em pacientes que utilizaram o placebo.

Os resultados foram similares no total de pacientes tratados, confirmando a comparabilidade de Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador.

Incidência de neutropenia febril (FN): no ciclo 1, a incidência de neutropenia febril observada ou definida em protocolo foi consideravelmente menor nos grupos tratados com Filgrastim (substância ativa) e com o medicamento comparador, comparado aos grupos que receberam o placebo (12,1% vs. 12,5% vs. 36,1%). Não houve diferenças significativas entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador na incidência de neutropenia febril no ciclo 1 ou nos demais ciclos.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): no ciclo 1, grupos que receberam Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador apresentaram um aumento significativo de ANC após o 2° dia de tratamento, atingindo contagem máxima no 3° dia de tratamento.

Em seguida, os grupos demonstraram diminuição de ANC a 0,7 x 109/L no 7° dia e alcançaram novamente uma contagem máxima no 11° dia. No grupo que recebeu placebo, não houve aumento inicial de ANC, sendo observada diminuição constante a partir do 2° dia, atingindo um nível consideravelmente baixo (0,2 x 109/L) no 11° dia. 

No ciclo 1, o tempo médio de recuperação na contagem absoluta de neutrófilos foi similar nos grupos de que receberam o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador (8 dias) e consideravelmente maior no grupo que recebeu placebo (15 dias).

Nos ciclos 2 a 4, o ANC foi similar para todos os grupos (~1,0 x 109/L) e o tempo médio de recuperação na contagem absoluta de neutrófilos foi de 8 dias para todos os grupos.

Neste estudo clínico fase III, conduzido com pacientes de alto-risco ou com câncer de mama avançado, Filgrastim (substância ativa) demonstrou ser superior ao placebo, e com eficácia comparável à do medicamento comparador na redução da duração de neutropenia severa induzida pela quimioterapia, no aumento da contagem absoluta de neutrófilos e na redução do tempo de recuperação da contagem absoluta de neutrófilos. O Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador também demonstraram eficácia equivalente na redução da incidência de neutropenia febril quando comparados ao placebo.

Os resultados de eficácia deste estudo são sumarizados na tabela a seguir:*Pacientes deste grupo receberam placebo no ciclo 1 e Filgrastim (substância ativa) nos ciclos de 2 a 4;
† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
**Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
trec: Tempo para recuperação da contagem absoluta de neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril.

Câncer de pulmão

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico e randomizado, de comparação entre Filgrastim (substância ativa) e medicamento comparador, conduzido em 240 pacientes com câncer de pulmão tratados com quimioterapia citotóxica. Durante o estudo, os voluntários estavam sob tratamento quimioterápico de no máximo 6 ciclos com derivados de platina. O regime de terapia mais comum utilizado foi cisplatina + etoposídeo ou gencitabina em 49% e 15% dos pacientes, respectivamente. Outros regimes incluíram cisplatina + vinorelbina e combinações de carboplatina + vinorelbina, etoposídeo, gencitabina ou paclitaxel.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN): a duração de neutropenia severa no ciclo 1 foi de 0,5 dias para pacientes tratados com o Filgrastim (substância ativa) e 0,3 dias para os pacientes tratados com o medicamento comparador. A estimativa de análise de covariância (ANCOVA) entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador foi de 0,157 dias. O intervalo de confiança de 95% (-0,114 a 0,428 dias) foi incluído na faixa pré-definida de equivalência (-1 a 1 dia), indicando que a duração de neutropenia severa (DSN) não foi diferente para o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): o perfil de contagem absoluta de neutrófilos foi similar em todos os ciclos para o medicamento comparador e o Filgrastim (substância ativa). Houve um aumento inicial de ANC significativo atingindo contagem máxima no 5° dia e subsequente diminuição nos 11° e 12° dias. ANC atingiu uma segunda contagem máxima no 14° dia e retornou próxima a contagem basal, gradualmente, até o 21° dia. A contagem absoluta de neutrófilos foi comparável entre os grupos que receberam o medicamento comparador e Filgrastim (substância ativa) no ciclo 1 (2,1 vs. 2,9 x 109/L) e após migrarem do medicamento comparador para Filgrastim (substância ativa) no ciclo 4 (2,3 vs. 3,2 x 109/L). No tempo médio de recuperação na contagem absoluta de neutrófilos houve diferenças mínimas entre os grupos no ciclo 1 (6,3 vs. 4,5 dias) que persistiu até o ciclo 4 quando Filgrastim (substância ativa) foi administrado em ambos os grupos (6,4 vs. 4,5 dias).

Incidência de neutropenia febril (FN):

No ciclo 1, a incidência observada ou definida em protocolo foi de 15,0% no grupo que recebeu o Filgrastim (substância ativa) e 8,8% no grupo que recebeu o medicamento comparador. Estatisticamente, esta diferença não é significativa (p=0,23). No ciclo 4, após os pacientes migrarem do medicamento comparador para Filgrastim (substância ativa), a incidência de neutropenia febril foi de 4,3% e 3,3%, respectivamente (p=0.90). Nos outros ciclos, a incidência de neutropenia febril foi de 33,1% e 23,8% nos pacientes sob tratamento com o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador, respectivamente.

Neste estudo clínico fase III, conduzido com pacientes com câncer de pulmão sob tratamento quimioterápico citotóxico, a profilaxia primária com Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador demonstraram eficácia e segurança equivalentes. O perfil de contagem absoluta de neutrófilos, incluindo a duração de neutropenia severa foi similar entre ambos os medicamentos. Diferenças estatisticamente não significativas entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador na incidência de neutropenia febril podem ser atribuídas às diferentes características dos pacientes.

Os resultados de eficácia deste estudo são sumarizados na tabela a seguir:

  Filgrastim (substância ativa) (n=160) Comparador * (n=80)
DSN (dias)
Ciclo 1 0,5 0,3
∆ DSN, dias (95% CI)* 0,157 (-0,114, 0,428)
Ciclo 4 0,4 0,3**
ANC nadir, 109/L
Ciclo 1 2,1 2,9
Ciclo 4 2,3 3,2**
Tempo de recuperação ANC (dias)
Ciclo 1 6,3 4,5
Ciclo 4 6,4 4,5**
Incidência de neutropenia febril‡ (%)
Ciclo 1 15,0 8,8
Ciclo 4 4,3 3,3**
Todos os ciclos 33,1 23,8

† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
*Pacientes deste grupo receberam o medicamento comparador no ciclo 1 e o Filgrastim (substância ativa) nos ciclos seguintes;
**Após migrar do medicamento comparador para o Filgrastim (substância ativa);
‡ Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril.

Linfomas Não-Hodgkin

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico e randomizado, de comparação entre Filgrastim (substância ativa) e medicamento comparador, conduzido em pacientes com linfoma não-Hodgkin. Durante o estudo, os pacientes estavam sob tratamento quimioterápico, de no máximo 6 ciclos, com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (CHOP). Tratamento adicional com rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20) foi utilizado a critério de médico.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN):

A duração de neutropenia severa no ciclo 1 foi de 0,5 dias para pacientes tratados com o Filgrastim (substância ativa) e 0,9 dias para os pacientes tratados com o medicamento comparador. A estimativa de análise de covariância (ANCOVA) entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador foi de -0,378 dias. O intervalo de confiança de 95% (-0,837 a 0,081 dias) foi incluído na faixa pré-definida de equivalência (-1 a 1 dia), indicando que a duração de neutropenia severa (DSN) foi similar para o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador (p=0.11). A duração de neutropenia severa (DSN) no ciclo 4, após os pacientes migrarem do Filgrastim (substância ativa) para o medicamento comparador foi de, respectivamente, 0,2 e 0,7 dias para o grupo que recebeu Filgrastim (substância ativa) e o grupo que recebeu o medicamento comparador.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC):

O perfil de contagem absoluta de neutrófilos foi similar em todos os ciclos para o medicamento comparador e o Filgrastim (substância ativa). No ciclo 1, houve um aumento inicial de ANC significativo atingindo contagem máxima no 4° dia e subsequente diminuição no 9° dia. O ANC atingiu uma segunda contagem máxima no 11° dia e retornou próxima a contagem basal, gradualmente, até o 21° dia. A contagem absoluta de neutrófilos foi comparável entre os grupos que receberam o medicamento comparador e o Filgrastim (substância ativa) no ciclo 1 (1,7 vs. 1,1 x 109/L) e após migrarem do Filgrastim (substância ativa) para o medicamento comparador no ciclo 4 (2,1 vs. 1,8 x 109/L). O tempo médio de recuperação na contagem absoluta de neutrófilos nos pacientes que receberam o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador foi respectivamente de 6,0 e 6,7 dias no ciclo 1, e 4,9 e 6,1 dias no ciclo 4.

Incidência de neutropenia febril (FN):

No ciclo 1, a incidência observada ou definida em protocolo foi de 11,1% no grupo que recebeu o Filgrastim (substância ativa) e 20,7% no grupo que recebeu o medicamento comparador (p=0.12). As taxas de incidência no ciclo 4 foram respectivamente 31,7% e 41,4% (p=0.21).

Este estudo clínico fase III foi conduzido em pacientes com linfoma não-Hodgkin tratados com o regime quimioterápico CHOP, com ou sem rituximabe. Os resultados do estudo confirmaram que a profilaxia primária com o Filgrastim (substância ativa) é tão eficaz quanto com o medicamento comparador na redução da duração de neutropenia severa e na incidência de neutropenia febril. O perfil de contagem absoluta de neutrófilos foi similar entre ambos os medicamentos no ciclo 1.

Os resultados de eficácia resumidos estão demonstrados a seguir:​*Pacientes deste grupo receberam o medicamento comparador no ciclo 1 e o Filgrastim (substância ativa) nos ciclos seguintes;
† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
**Após migrar do medicamento comparador para o Filgrastim (substância ativa);
‡ Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril;
n.a.: Não avaliado

Característias Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico:

Imunoestimuladores, Fatores Estimuladores de Colônias.

Código ATC: L03AA02.

Propriedades farmacodinâmicas

Filgrastim (substância ativa), é uma glicoproteína que regula a produção e a liberação de neutrófilos funcionais da medula óssea. O Filgrastim (substância ativa) provoca, em um período de 24 horas, um aumento significativo da contagem de neutrófilos no sangue periférico, com pequenos aumentos de monócitos. Em alguns pacientes com neutropenia crônica grave, o Filgrastim (substância ativa) pode também induzir um pequeno aumento do número de eosinófilos e basófilos circulantes em relação aos valores basais; alguns destes pacientes podem apresentar eosinofilia ou basofilia antes do tratamento. Elevações nas contagens de neutrófilos são dosedependentes nas doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao Filgrastim (substância ativa) apresentam função normal ou aumentada, conforme demonstrado em testes de funções fagocítica e quimiostática. Após o término do tratamento com Filgrastim (substância ativa), a contagem de neutrófilos circulantes diminui em 50% dentro de 1 a 2 dias, e para níveis normais dentro de 1 a 7 dias.

O uso de Filgrastim (substância ativa) em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica leva a reduções significativas na incidência, gravidade e duração da neutropenia e da neutropenia febril. O tratamento com Filgrastim (substância ativa) reduz significativamente a duração da neutropenia febril, a utilização de antibióticos e o tempo de hospitalização após quimioterapia de indução para leucemia mieloide aguda ou terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea. A incidência de relatos de febre e infecções não foi reduzida em nenhum destes quadros clínicos. A duração da febre não diminuiu nos pacientes que receberam terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea.

A utilização de Filgrastim (substância ativa), isoladamente ou após quimioterapia, mobiliza as células progenitoras hematopoiéticas para o sangue periférico. Estas células progenitoras do sangue periférico (CPSP) autólogas podem ser coletadas e infundidas após terapia citotóxica de dose elevada, em substituição ou em adição ao transplante de medula óssea. A infusão de CPSP acelera a recuperação hematopoiética, reduzindo a duração do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de transfusões de plaquetas.

Os receptores de CPSP alogênicas mobilizadas com Filgrastim (substância ativa) tiveram uma recuperação hematológica significativamente mais rápida, levando a uma diminuição significativa do tempo de recuperação de plaquetas quando comparado com o transplante alogênico de medula óssea.

Um estudo Europeu retrospectivo que avaliou o uso de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) após transplante alogênico de medula óssea em pacientes com leucemia aguda sugeriu risco aumentado de doença do enxerto contra hospedeiro (graft-versus-host disease - GVHD), mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) e mortalidade quando o G-CSF foi administrado. Outro estudo retrospectivo internacional, conduzido em pacientes com leucemias mieloides aguda e crônica, não foi observado risco de GVHD, TRM e mortalidade. Uma metanálise de estudos de transplantes alogênicos, incluindo resultados de nove estudos randomizados prospectivos, 8 estudos retrospectivos e 1 estudo de caso-controle, não detectou efeito sobre o risco de GVHD aguda, GVHD crônica ou mortalidade relacionada ao tratamento.

GVHD: doença do enxerto contra hospedeiro (graft-versus-host disease);
TRM: mortalidade relacionada ao tratamento;
G-CSF: fator estimulador de colônias de granulócitos;
¹ A análise incluiu estudos envolvendo transplante de medula óssea durante este período; alguns estudos utilizaram GM-CSF (fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos);
² A análise incluiu pacientes recebendo transplante de medula óssea durante este período.

Previamente ao transplante de CPSP alogênicas, a utilização de Filgrastim (substância ativa) para a mobilização de CPSP em doadores saudáveis permite um cultivo de 4 x 106 células CD34+ /kg de peso corporal do receptor na maioria dos doadores, após duas leucaféreses. Para estes doadores saudáveis é dada uma dose de 10 mcg/kg/dia, administrada por via subcutânea durante 4 a 5 dias consecutivos.

O uso de Filgrastim (substância ativa) em pacientes com neutropenia crônica grave (neutropenia congênita grave, neutropenia cíclica e neutropenia idiopática), induz um aumento sustentado das contagens absolutas de neutrófilos no sangue periférico e uma redução das infecções e eventos relacionados.

O Filgrastim (substância ativa), assim como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, demonstrou in vitro propriedades estimuladoras sobre as células endoteliais humanas.

Propriedades Farmacocinéticas

A depuração de Filgrastim (substância ativa), tanto após administração subcutânea como intravenosa, demonstrou seguir uma farmacocinética de primeira ordem. A meia-vida de eliminação sérica do Filgrastim (substância ativa) é de aproximadamente 3,5 horas, com uma taxa de depuração de aproximadamente 0,6mL/min/kg. A infusão contínua com Filgrastim (substância ativa) durante um período de até 28 dias, em pacientes em recuperação de transplante autólogo de medula óssea, não apresentou evidência de acumulação do fármaco e de meias-vidas comparáveis. Há uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de Filgrastim (substância ativa), se administrado por via intravenosa ou por via subcutânea. Após administração subcutânea das doses recomendadas, as concentrações séricas mantiveramse acima dos 10 ng/mL, durante 8 a 16 horas. O volume de distribuição no sangue é aproximadamente de 150mL/kg.

Em pacientes com câncer, o perfil farmacocinético do Filgrastim (substância ativa) e do medicamento comparador foi comparável após administração única e após administrações múltiplas por via subcutânea.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade e tolerância local.

Os dados pré-clínicos de estudos convencionais de toxicidade de doses múltiplas demonstraram os efeitos farmacológicos esperados, incluindo aumento da contagem leucocitária, hiperplasia mieloide da medula óssea, hematopoiese extramedular e dilatação esplênica.

Não foram observados efeitos sobre a fertilidade de ratos do sexo masculino e feminino, assim como sobre a gestação em ratos. Não existe evidência a partir dos estudos conduzidos em ratos e coelhos de que o Filgrastim (substância ativa) seja teratogênico. Foi observada incidência aumentada de perda embrionária em coelhos, porém não foi observada má formação.

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