RITUXIMABE 500MG 50ML 1 FR IV SANDOZ RIXIMYO

100mg/10mL e 500mg/50mL

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.

Excipientes: Rituximabe (substância ativa) 100 mg / 10 mL contém 2,3 mmol (ou 52,6 mg) de sódio em cada frasco de 10 mL. Rituximabe (substância ativa) 500 mg / 50 mL contém 11,5 mmol (ou 263,2 mg) de sódio em cada frasco de 50 mL. Isto deverá ser levado em consideração para pacientes em dieta de controle de sódio.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Todos os pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) para artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica deverão ser informados pelo médico prescritor sobre o potencial risco elevado de infecções, inclusive leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP).

Foram relatados casos muito raros de LEMP fatal após a utilização de Rituximabe (substância ativa). Os pacientes deverão ser monitorados a intervalos regulares quanto a novos sintomas ou sinais neurológicos ou agravamento destes que possam indicar uma LEMP. Se houver suspeita de LEMP, administrações subsequentes deverão ser suspensas até que a LEMP tenha sido descartada. O médico deverá avaliar o paciente para determinar se os sintomas são indicativos de uma disfunção neurológica e, se esse for o caso, se esses sintomas podem ser indicativos de LEMP. Uma consulta com um neurologista deverá ser considerada, se clinicamente indicado.

Se houver dúvidas, deverão ser consideradas avaliações adicionais, incluindo RNM, de preferência com contraste, exame do líquido cefalorraquidiano (CSF) para DNA do vírus JC e repetição das avaliações neurológicas.

O médico deverá estar especialmente atento aos sintomas indicativos de LEMP que o paciente pode não reparar (p. ex., sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes também deverão ser aconselhados a informar seus parceiros ou cuidadores sobre o seu tratamento, uma vez que eles podem reparar em sintomas que o paciente não percebe.

Caso um paciente desenvolva LEMP, a administração de Rituximabe (substância ativa) deverá ser descontinuada permanentemente.

Foi observado um resultado de estabilização ou de melhora após a reconstituição do sistema imunológico de pacientes imunocomprometidos com LEMP. Ainda se desconhece se a rápida detecção da LEMP e suspensão da terapia com Rituximabe (substância ativa) pode levar a um resultado semelhante de estabilização ou melhora.

Linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica

Reações relacionadas à infusão

Rituximabe (substância ativa) foi associado a reações relacionadas à infusão, que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível de reações agudas de hipersensibilidade.

Este conjunto de reações, que incluem a síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de lise tumoral e reações anafiláticas e de hipersensibilidade, é descrito a seguir. Elas não estão relacionadas especificamente à via de administração de Rituximabe (substância ativa) e podem ser observadas com ambas as formulações.

Foram observadas reações graves relacionadas à infusão com resultado fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de Rituximabe (substância ativa), com manifestação variando de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão intravenosa de Rituximabe (substância ativa). Elas se caracterizaram por eventos pulmonares e incluíram, em alguns casos, rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, calafrios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas.

Síndrome de liberação de citocinas grave se caracteriza por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, além de febre, calafrios, tremores, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, lactato desidrogenase (LDH) elevada e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível em um raio-X do tórax. Frequentemente a síndrome se manifesta dentro de uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com histórico de insuficiência pulmonar ou aqueles com infiltração pulmonar tumoral podem apresentar um risco maior de resultado insatisfatório e devem ser tratados com maior cautela.

Os pacientes que desenvolverem síndrome de liberação de citocinas grave deverão ter a sua infusão interrompida imediatamente e deverão receber tratamento agressivo para os sintomas. Uma vez que uma melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de uma deterioração, esses pacientes deverão ser monitorados atentamente até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. Raramente o tratamento subsequente dos pacientes após a resolução dos sinais e sintomas resultou na recorrência da síndrome de liberação de citocinas grave.

Os pacientes com uma carga tumoral alta ou com um número alto (≥ 25 x 109 /L) de células malignas circulantes, como pacientes com LLC, que apresentam um risco maior de síndrome de liberação de citocinas particularmente grave, deverão ser tratados com extrema cautela. Esses pacientes deverão ser monitorados muito atentamente durante a primeira infusão. Deve ser considerada a utilização de uma velocidade reduzida de infusão para a primeira infusão desses pacientes ou uma administração dividida ao longo de dois dias durante o primeiro ciclo e outros ciclos subsequentes, caso a contagem de linfócitos esteja > 25 x 109 /L.

Foram observadas reações adversas relacionadas à infusão de todos os tipos em 77% dos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) (incluindo síndrome de liberação de citocinas acompanhada de hipotensão e broncoespasmo em 10% dos pacientes). Esses sintomas são normalmente reversíveis após a interrupção da infusão de Rituximabe (substância ativa) e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, de oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glicocorticoides, se necessário. Vide síndrome de liberação de citocinas acima para reações graves.

Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após a administração intravenosa de proteínas a pacientes. Diferentemente da síndrome de liberação de citocinas, reações verdadeiras de hipersensibilidade normalmente ocorrem dentro de minutos após o início da infusão. Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata em caso de reação alérgica durante a administração de Rituximabe (substância ativa). As manifestações clínicas de anafilaxia podem se assemelhar às manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descrita acima). As reações atribuídas a hipersensibilidade foram relatadas com uma frequência menor que as atribuídas à liberação de citocinas.

Reações adicionais relatadas em alguns casos foram de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de Rituximabe (substância ativa), deve-se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de Rituximabe (substância ativa).

Distúrbios cardíacos

Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa). Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia e/ou quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorados atentamente.

Toxicidades hematológicas

Embora Rituximabe (substância ativa) em monoterapia não seja mielossupressor, deve-se ter cautela ao se considerar o tratamento de pacientes com contagens de neutrófilos < 1,5 x 109 /L e/ou de plaquetas < 75 x 109 /L, uma vez que a experiência clínica nessa população é limitada. Rituximabe (substância ativa) foi utilizado em 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e em outros grupos de riscos com provável redução da função da medula óssea sem induzir mielotoxicidade.

Deverão ser realizadas contagens de sangue total, incluindo contagens de neutrófilos e de plaquetas, regularmente durante a terapia com Rituximabe (substância ativa).

Infecções

Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com Rituximabe (substância ativa). Rituximabe (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes com infecções ativas e graves (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas).

Médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de Rituximabe (substância ativa) em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias.

Foram relatados casos de reativação de hepatite B em pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa), inclusive hepatite fulminante com resultado fatal. A maior parte desses pacientes também foi exposta a quimioterapia citotóxica. Informações limitadas provenientes de um estudo em pacientes com LLC recidivante / refratária indicam que o tratamento com Rituximabe (substância ativa) pode também agravar o resultado de infecções primárias por hepatite B. Devem ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com Rituximabe (substância ativa). Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não devem ser tratados com Rituximabe (substância ativa). Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e devem ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) durante a utilização póscomercialização de Rituximabe (substância ativa) em LNH e LLC. A maior parte dos pacientes havia recebido Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Imunizações

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com Rituximabe (substância ativa) não foi estudada em pacientes com LNH e LLC e não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos. Os pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, pacientes com recidiva de LNH de baixo grau que receberam Rituximabe (substância ativa) em monoterapia comparados com controles saudáveis não tratados apresentaram uma taxa menor de resposta à vacinação com memória do antígeno de tétano (16% versus 81%) e neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% versus 76% quando avaliada para aumento de mais de 2 vezes no título do anticorpo). Presumem-se resultados semelhantes para pacientes com LLC, considerando-se as semelhanças entre ambas as doenças, mas isso ainda não foi estudado em estudos clínicos.

Os níveis médios pré-terapêuticos de anticorpos contra um painel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, caxumba, rubéola, catapora) foram mantidos por pelo menos 6 meses após o tratamento com Rituximabe (substância ativa).

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais. Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com Rituximabe (substância ativa), o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica

Populações com artrite reumatoide virgens de tratamento com metotrexato

Não se recomenda a utilização de Rituximabe (substância ativa) em pacientes virgens de tratamento com metotrexato, uma vez que não foi estabelecida uma relação de risco/benefício favorável.

Reações relacionadas à infusão

Rituximabe (substância ativa) foi associado a reações relacionadas à infusão (RRIs), que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. Deverá ser sempre administrada uma pré-medicação com um medicamento analgésico/antipirético e um medicamento anti-histamínico antes de cada infusão de Rituximabe (substância ativa). Para artrite reumatoide, deverá também ser administrada uma pré-medicação com glicocorticoides antes de cada infusão de Rituximabe (substância ativa), a fim de se reduzir a frequência e a gravidade das RRIs.

Foram relatadas RRIs graves com resultado fatal em pacientes com artrite reumatoide no contexto pós-comercialização. A maior parte dos eventos relacionados à infusão em artrite reumatoide relatados em estudos clínicos foi de gravidade leve a moderada. Os sintomas mais comuns foram reações alérgicas, como cefaleia, prurido, irritação na garganta, rubor, erupção cutânea, urticária, hipertensão e pirexia. De modo geral, a proporção de pacientes que apresentou qualquer reação de infusão foi maior após a primeira infusão em comparação com a segunda infusão de qualquer ciclo de tratamento. A incidência de RRIs diminuiu com ciclos subsequentes. As reações relatadas foram normalmente reversíveis após a redução da velocidade, ou interrupção da infusão de Rituximabe (substância ativa) e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores, e glicocorticoides, se necessário. Monitore atentamente os pacientes com condições cardíacas preexistentes e aqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente. Dependendo da gravidade da RRI e das intervenções necessárias, descontinue temporariamente ou permanentemente Rituximabe (substância ativa). Na maior parte dos casos, a infusão pode ser reiniciada com uma redução de 50% na velocidade (p. ex., de 100 mg/h para 50 mg/h) quando os sintomas tiverem se resolvido completamente.

Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata no caso de uma reação alérgica durante a administração de Rituximabe (substância ativa).

Não há dados sobre a segurança de Rituximabe (substância ativa) em pacientes com insuficiência cardíaca moderada (classe III da NYHA) ou doença cardiovascular grave e não controlada. Em pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa), foi observada a ocorrência de condições cardíacas isquêmicas preexistentes que se tornam sintomáticas, como angina pectoris, bem como fibrilação e flutter atrial. Portanto, em pacientes com histórico cardíaco conhecido e naqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente, deverá ser levado em consideração o risco de complicações cardiovasculares decorrentes de reações à infusão antes do tratamento com Rituximabe (substância ativa) e os pacientes deverão ser monitorados atentamente durante a administração. Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a infusão com Rituximabe (substância ativa), deverá se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de Rituximabe (substância ativa).

As RRIs em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica foram semelhantes às observadas em pacientes com artrite reumatoide em estudos clínicos.

Distúrbios cardíacos

Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa). Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia deverão ser monitorados atentamente.

Infecções

Com base no mecanismo de ação de Rituximabe (substância ativa) e no fato das células B desempenharem um papel importante na manutenção de uma resposta imunológica normal, os pacientes apresentam uma elevação no risco de infecções após a terapia com Rituximabe (substância ativa). Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com Rituximabe (substância ativa). Rituximabe (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes com uma infecção ativa e grave (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas) ou a pacientes gravemente imunocomprometidos (p. ex., nos quais os níveis de CD4 e CD8 estão muito baixos). Os médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de Rituximabe (substância ativa) em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que possam predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias, p. ex., hipogamaglobulinemia. Recomenda-se que os níveis de imunoglobulina sejam determinados antes de se iniciar o tratamento com Rituximabe (substância ativa).

Os pacientes que relatarem sinais e sintomas de infecção após a terapia com Rituximabe (substância ativa) deverão ser avaliados imediatamente e tratados de acordo. Antes de administrar ciclos subsequentes do tratamento com Rituximabe (substância ativa), os pacientes deverão ser reavaliados quanto ao potencial risco de infecções.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) fatal após a utilização de Rituximabe (substância ativa) para o tratamento de artrite reumatoide e doenças autoimunes, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite.

Infecções por hepatite B

Foram relatados casos de reativação de hepatite B, inclusive com resultados fatais, em pacientes com artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica recebendo Rituximabe (substância ativa).

Deverão ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com Rituximabe (substância ativa). Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não deverão ser tratados com Rituximabe (substância ativa). Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) deverão consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e deverão ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Neutropenia tardia

Meça os neutrófilos no sangue antes de cada ciclo de Rituximabe (substância ativa) e, depois, regularmente até 6 meses após o fim do tratamento, e se surgirem sinais e sintomas de infecção.

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de StevensJohnson, algumas com resultados fatais. Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com Rituximabe (substância ativa), o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Imunizações

Os médicos deverão analisar o status de vacinação do paciente e seguir as diretrizes atuais de imunização antes da terapia com Rituximabe (substância ativa). A vacinação deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira administração de Rituximabe (substância ativa).

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com Rituximabe (substância ativa) não foi estudada. Portanto, não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos durante o tratamento com Rituximabe (substância ativa) ou se houver depleção de células B periféricas.

Os pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo randomizado, pacientes com artrite reumatoide tratados com Rituximabe (substância ativa) e metotrexato apresentaram taxas de resposta semelhantes à memória do antígeno de tétano (39% versus 42%), taxas reduzidas à vacina polissacarídica pneumocócica (43% versus 82% a pelo menos 2 sorotipos de anticorpo pneumocócico) e ao neoantígeno de KLH (47% versus 93%) quando administradas 6 meses após Rituximabe (substância ativa), em comparação com pacientes que receberam apenas o metotrexato. Caso sejam necessárias vacinações não vivas durante a terapia com Rituximabe (substância ativa), elas deverão ser concluídas pelo menos 4 semanas antes do início do novo ciclo de Rituximabe (substância ativa).

Na experiência total do tratamento com repetições de Rituximabe (substância ativa) ao longo de um ano em artrite reumatoide, as proporções de pacientes com resultado positivo para títulos de anticorpo contra S. pneumoniae, gripe, caxumba, rubéola, catapora e tétano foram em geral semelhantes às proporções basais.

Utilização concomitante/sequencial de outras Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença ((DMARDs) em artrite reumatoide

Não se recomenda a utilização concomitante de Rituximabe (substância ativa) e terapias antirreumáticas que não aquelas especificadas na indicação e posologia para artrite reumatoide.

Há dados limitados provenientes de estudos clínicos para se avaliar na totalidade a segurança da utilização sequencial de outros DMARDs (incluindo inibidores do TNF e outros agentes biológicos) após a administração de Rituximabe (substância ativa). Os dados disponíveis indicam que a taxa de infecções clinicamente relevantes permanece inalterada quando tais terapias são utilizadas em pacientes tratados anteriormente com o Rituximabe (substância ativa). No entanto, os pacientes deverão ser observados atentamente quanto a sinais de infecção caso agentes biológicos e/ou DMARDs tenham sido utilizados após a terapia com Rituximabe (substância ativa).

Malignidades

Os medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de malignidades. Com base na experiência limitada com Rituximabe (substância ativa) em pacientes com artrite reumatoide, os dados atuais não parecem indicar um aumento no risco de malignidades. No entanto, o possível risco de desenvolvimento de tumores sólidos não pode ser descartado no momento.

Fertilidade, gravidez e lactação

Contracepção em homens e mulheres

Devido ao longo período de retenção do rituximabe em pacientes com depleção de células B, mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Rituximabe (substância ativa) e por 12 meses após seu fim.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião - dentista.

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG cruzam a barreira placentária.

Os níveis de células B em recém-nascidos humanos após a exposição materna a Rituximabe (substância ativa) não foram estudados em estudos clínicos. Não há dados adequados e bem controlados provenientes de estudos em mulheres grávidas. No entanto, foram relatadas depleção temporária de células B e linfocitopenia em alguns recém-nascidos filhos de mães expostas a Rituximabe (substância ativa) durante a gravidez. Foram observados efeitos semelhantes em estudos com animais. Por esses motivos, Rituximabe (substância ativa) não deverá ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o possível benefício supere os potenciais riscos.

Lactação

Não se sabe se rituximabe é excretado no leite humano. No entanto, uma vez que a IgG materna é excretada no leite humano e que rituximabe foi detectado no leite de macacas lactantes, as mulheres não deverão amamentar durante o tratamento com Rituximabe (substância ativa) e por 12 meses após o término do tratamento.

Fertilidade

Estudos em animais não revelaram efeitos prejudiciais de rituximabe nos órgãos reprodutores.

Pacientes idosos

Os dados sugerem que a disponibilidade de Rituximabe (substância ativa) não se altera em função da idade. Nos estudos clínicos, os pacientes idosos não receberam doses reduzidas de Rituximabe (substância ativa).

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Rituximabe (substância ativa) em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Embora Rituximabe (substância ativa) não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos, grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso do medicamento, exigindo a administração de imunoglobulina em longo prazo como terapia de substituição. As consequências da depleção de células B em longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Rituximabe (substância ativa) na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, porém, a atividade farmacológica e as reações adversas relatadas até o momento não indicam que esses efeitos devam ser esperados.

Até o momento, não há informações de que Rituximabe (substância ativa) possa causar doping.

1400mg/11,7mL

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado e o número do lote devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.

As informações a seguir referem-se ao uso de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg na indicação linfoma não Hodgkin. Para informações relacionadas as outras indicações, vide a bula específica de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa).

O uso de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg não é recomendado como monoterapia em pacientes com linfoma folicular estágio III-IV que são quimioresistentes ou que estejam na segunda ou subsequente recaída após quimioterapia, uma vez que a segurança da administração subcutânea uma vez por semana não foi estabelecida.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

O uso de Rituximabe (substância ativa) pode estar associado com um aumento no risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP). Os pacientes deverão ser monitorados a intervalos regulares quanto a novos sintomas ou sinais neurológicos ou agravamento destes que possam indicar uma LEMP. Se houver suspeita de LEMP, administrações subsequentes deverão ser suspensas até que a LEMP tenha sido descartada. O médico deverá avaliar o paciente para determinar se os sintomas são indicativos de uma disfunção neurológica e, se esse for o caso, se esses sintomas podem ser indicativos de LEMP. Uma consulta com um neurologista deverá ser considerada, se clinicamente indicado.

Se houver dúvidas, deverão ser consideradas avaliações adicionais, incluindo RNM, de preferência com contraste, exame do líquido cefalorraquidiano (CSF) para DNA do vírus JC e repetição das avaliações neurológicas.

O médico deverá estar especialmente atento aos sintomas indicativos de LEMP que o paciente pode não reparar (p. ex., sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes também deverão ser aconselhados a informar seus parceiros ou cuidadores sobre o seu tratamento, uma vez que eles podem reparar em sintomas que o paciente não percebe.

Caso um paciente desenvolva LEMP, a administração de Rituximabe (substância ativa) deverá ser descontinuada permanentemente.

Foi observado um resultado de estabilização ou de melhora após a reconstituição do sistema imunológico de pacientes imunocomprometidos com LEMP. Ainda se desconhece se a rápida detecção da LEMP e suspensão da terapia com Rituximabe (substância ativa) pode levar a um resultado semelhante de estabilização ou melhora.

Reações relacionadas à infusão / administração

Rituximabe (substância ativa) está associado a reações à infusão / administração que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e / ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível das reações de hipersensibilidade agudas.

Este conjunto de reações, que incluem a síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de lise tumoral e reações anafiláticas e de hipersensibilidade, é descrito a seguir. Elas não estão relacionadas especificamente à via de administração de Rituximabe (substância ativa) e podem ser observadas com ambas as formulações.

Foram observadas reações graves relacionadas à infusão com resultado fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de Rituximabe (substância ativa), com manifestação variando de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão intravenosa de Rituximabe (substância ativa). Elas se caracterizaram por eventos pulmonares e incluíram, em alguns casos, rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, calafrios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas.

Síndrome de liberação de citocinas grave se caracteriza por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, além de febre, calafrios, tremores, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, lactato desidrogenase (LDH) elevada e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível em um raio-X do tórax. Frequentemente a síndrome se manifesta dentro de uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com histórico de insuficiência pulmonar ou aqueles com infiltração pulmonar tumoral podem apresentar um risco maior de resultado insatisfatório e devem ser tratados com maior cautela.

Os pacientes que desenvolverem síndrome de liberação de citocinas grave deverão ter a sua infusão interrompida imediatamente e deverão receber tratamento agressivo para os sintomas. Uma vez que uma melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de uma deterioração, esses pacientes deverão ser monitorados atentamente até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. Raramente o tratamento subsequente dos pacientes após a resolução completa dos sinais e sintomas resultou na recorrência da síndrome de liberação de citocinas grave.

Os pacientes com uma carga tumoral alta ou com um número alto (≥ 25 x 109 /L) de células malignas circulantes, que apresentam um risco maior de síndrome de liberação de citocinas particularmente grave, deverão ser tratados com extrema cautela. Esses pacientes deverão ser monitorados muito atentamente durante a primeira infusão. Deve ser considerada a utilização de uma velocidade reduzida de infusão para a primeira infusão desses pacientes ou uma administração dividida ao longo de dois dias durante o primeiro ciclo e outros ciclos subsequentes, caso a contagem de linfócitos esteja > 25 x 109 /L.

Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após a administração intravenosa de proteínas a pacientes. Diferentemente da síndrome de liberação de citocinas, reações verdadeiras de hipersensibilidade normalmente ocorrem dentro de minutos após o início da infusão. Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata em caso de reação alérgica durante a administração de Rituximabe (substância ativa). As manifestações clínicas de anafilaxia podem se assemelhar às manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descrita acima). As reações atribuídas a hipersensibilidade foram relatadas com uma frequência menor que as atribuídas à liberação de citocinas.

Reações adicionais relatadas em alguns casos foram de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de Rituximabe (substância ativa), deve-se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de Rituximabe (substância ativa).

Foram observadas reações adversas relacionadas à infusão de todos os tipos em 77% dos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) formulação intravenosa (incluindo síndrome de liberação de citocinas acompanhada de hipotensão e broncoespasmo em 10% dos pacientes). Esses sintomas são normalmente reversíveis após a interrupção da infusão de Rituximabe (substância ativa) e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, de oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glicocorticoides, se necessário. Vide síndrome de liberação de citocinas acima para reações graves.

Reações relacionadas a administração foram observadas em até 50% dos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg em estudos clínicos. As reações que ocorreram dentro de 24 horas após injeção subcutânea e consistiram principalmente de eritema, prurido, erupção cutânea e reações no local da injeção, tais como dor, inchaço e vermelhidão, que foram geralmente leve a moderada (grau 1 e 2) e de natureza transitória.

Reações cutâneas locais foram muito comuns em pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg em estudos clínicos. Os sintomas incluíram dor, inchaço, endurecimento, hemorragia, eritema, prurido e erupção cutânea. Algumas reações cutâneas locais ocorreram depois de 24 horas após a administração subcutânea de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg. A maioria das reações subcutâneas locais vistas após administração da formulação subcutânea foi leve a moderada e resolvida sem nenhum tratamento específico.

Antes de iniciar o tratamento com Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg, todos os pacientes devem receber em seu primeiro ciclo de tratamento uma dose de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa). Durante esse ciclo, o paciente tem maior risco de apresentar uma reação relacionada à infusão. Iniciando o tratamento com Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) permitirá um manejo melhor das reações de administração, por meio da redução da velocidade de infusão ou sua interrupção.

Se pacientes não foram aptos a receber uma dose de infusão completa de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) antes de mudar, eles deverão continuar os ciclos subsequentes com a formulação Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) até que uma dose de infusão completa de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) seja administrada com sucesso. Portanto, a mudança para a formulação Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg poderá ocorrer apenas no segundo ciclo de tratamento ou ciclo subsequente.

Assim como a formulação intravenosa, Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg deve ser administrado em local com recursos completos para ressuscitação disponíveis imediatamente e sob estrita supervisão de um médico. Pré-medicação que consiste de analgésico / antipirético e anti-histamínico deve ser sempre administrada antes de cada dose de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg. Pré-medicação com glicocorticoide também deve ser considerada.

Pacientes devem ser observados por, pelo menos, 15 minutos após a administração de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg. Um período maior pode ser apropriado em pacientes com risco aumentado de reações de hipersensibilidade.

Pacientes devem ser instruídos a contatar seu médico imediatamente se sintomas sugestivos de reações de hipersensibilidade grave ou síndrome de liberação de citocinas ocorrerem a qualquer momento após a administração do medicamento.

Distúrbios cardíacos

Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa). Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia e/ou quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorados atentamente.

Toxicidades hematológicas

Embora Rituximabe (substância ativa) em monoterapia não seja mielossupressor, deve-se ter cautela ao se considerar o tratamento de pacientes com contagens de neutrófilos < 1,5 x 109 /L e/ou de plaquetas < 75 x 109 /L, uma vez que a experiência clínica nessa população é limitada. Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) foi utilizado em 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e em outros grupos de riscos com provável redução da função da medula óssea sem induzir mielotoxicidade.

Deverão ser realizadas contagens de sangue total, incluindo contagens de neutrófilos e de plaquetas, regularmente durante a terapia com Rituximabe (substância ativa).

Infecções

Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com Rituximabe (substância ativa). Rituximabe (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes com infecções ativas e graves (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas.

Médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de Rituximabe (substância ativa) em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias.

Foram relatados casos de reativação de hepatite B em pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa), inclusive hepatite fulminante com resultado fatal. A maior parte desses pacientes também foi exposta a quimioterapia citotóxica. Devem ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com Rituximabe (substância ativa). Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores apropriados de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não devem ser tratados com Rituximabe (substância ativa). Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e devem ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) durante a utilização póscomercialização de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) em LNH. A maior parte dos pacientes havia recebido Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de célulastronco hematopoiéticas.

Imunizações

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com Rituximabe (substância ativa) não foi estudada em pacientes com LNH e não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos. Os pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, pacientes com recidiva de LNH de baixo grau que receberam Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) em monoterapia comparados com controles saudáveis não tratados apresentaram uma taxa menor de resposta à vacinação com memória do antígeno de tétano (16% versus 81%) e neoantígenoKeyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% versus 69% quando avaliada para aumento de mais de 2 vezes no título do anticorpo).

Os níveis médios pré-terapêuticos de anticorpos contra um painel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, caxumba, rubéola, catapora) foram mantidos por pelo menos 6 meses após o tratamento com Rituximabe (substância ativa).

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de StevensJohnson, algumas com resultados fatais. Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com Rituximabe (substância ativa), o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Contracepção em homens e mulheres

Devido ao longo período de retenção do rituximabe em pacientes com depleção de células B, mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Rituximabe (substância ativa) e por 12 meses após seu fim.

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG cruzam a barreira placentária.

Os níveis de células B em recém-nascidos humanos após a exposição materna a Rituximabe (substância ativa) não foram estudados em estudos clínicos. Não há dados adequados e bem controlados provenientes de estudos em mulheres grávidas. No entanto, foram relatadas depleção temporária de células B e linfocitopenia em alguns recém-nascidos filhos de mães expostas a Rituximabe (substância ativa) durante a gravidez. Foram observados efeitos semelhantes em estudos com animais. Por esses motivos, Rituximabe (substância ativa) não deverá ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o possível benefício supere os potenciais riscos.

Lactação

Não se sabe se Rituximabe (substância ativa) é excretado no leite humano. No entanto, uma vez que a IgG materna é excretada no leite humano e que Rituximabe (substância ativa) foi detectado no leite de macacas lactantes, as mulheres não deverão amamentar durante o tratamento com Rituximabe (substância ativa) e por 12 meses após o término do tratamento.

Fertilidade

Estudos em animais não revelaram efeitos prejudiciais de Rituximabe (substância ativa) ou da hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) nos órgãos reprodutores.

Pacientes idosos

Os dados sugerem que a disponibilidade de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg não se altera em função da idade. Nos estudos clínicos, os pacientes idosos não receberam doses reduzidas de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Embora Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa), exigindo a administração de imunoglobulina a longo prazo como terapia de substituição. As consequências da depleção de células B a longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, porém a atividade farmacológica e as reações adversas relatadas até o momento não indicam que esses efeitos devam ser esperados.

Até o momento, não há informações de que Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg possa causar doping.

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